Endostatin

Endostatin er et naturligt forekommende, 20-kDa C-terminale fragment afledt fra type XVIII collagen. Det er rapporteret at tjene som et anti-angiogent middel, svarende til angiostatin og thrombospondin.

Endostatin er et bredspektret angiogeneseinhibitor og kan interferere med pro-angiogene virkning af vækstfaktorer, såsom basisk fibroblastvækstfaktor og vaskulær endotel vækstfaktor.

Baggrund

Endostatin er en endogen inhibitor af angiogenese. Det blev først fundet udskilt i medierne af ikke-metastasering museceller fra en hemangioendothelioma cellelinje i 1997 og blev senere fundet i mennesker. Det fremstilles ved proteolytisk spaltning af collagen XVIII, et medlem af familien multiplexin der er karakteriseret ved afbrydelser i triple helix oprette flere domæner, af proteaser såsom cathepsin. Collagen er en bestanddel af epitel- og endotelceller basalmembraner. Endostatin, som et fragment af collagen 18, viser en rolle for ECM i suppression af neoangiogenese. Pro-angiogene og antiangiogene faktorer kan også skabes ved proteolyse under koagulationskaskader. Endogene inhibitorer af angiogenese er til stede i både normalt væv og cancervæv. Samlet, endostatin nedregulerer mange signalleringskaskader som ephrin, TNF-α og NFKB signalering samt koagulation og vedhæftning kaskader. Andre kollagen afledte antiangiogene faktorer omfatter Arresten, canstatin, tumstatin, α 6 collagen type IV antiangiogenisk fragment, og restin.

Struktur

Human monomer endostatin er et kugleformet protein indeholdende to disulfidbindinger: Cys162-302 og Cys264-294. Den folder tæt, har en zink-bindende domæne ved N-terminalen af ​​proteinet, og har en høj affinitet for heparin gennem en 11 arginin grundlæggende patch. Endostatin også binder alle heparansulfatproteoglycaner med lav affinitet. Oligomer endostatin hovedsageligt bindes med laminin af basal lamina.

Biologisk aktivitet

In vitro studier har vist endostatin blokerer spredning og organisering af endotelceller i nye blodkar. I dyreforsøg endostatin hæmmede angiogenese og vækst af både primære tumorer og sekundære metastaser.

Mekanisme

Endostatin undertrykker angiogenese gennem mange veje, der påvirker både levedygtighed og bevægelse celle. Endostatin undertrykker cellecykluskontrol og anti-apoptose gener i prolifererende endotelceller, hvilket resulterer i celledød. Endostatin blokke pro-angiogene genekspression styret af c-Jun N-terminale kinase ved at interferere med TNFa aktivering af JNK. Det reducerer væksten af ​​nye celler ved at hæmme cyclin D1. Som et resultat, celler standse under G1-fasen og indtast apoptose. Ændring af FGF signaltransduktion ved endostatin inhiberer migrationen af ​​endotelceller ved afbrydelse af celle-matrix sammenvoksninger, celle-celle sammenvoksninger, og cytoskeletal reorganisering. Ved at binde α5β1 integrin på endotel celler Det hæmmer signalveje af Ras og Raf-kinaser og nedsætter ERK-1 og p38 aktivitet. Endostatin binding og gruppering af integriner forårsager co-lokalisering med caveolin-1 og aktiverer ikke-receptor-tyrosinkinaser af SRC familien involveret i reguleringen af ​​celledeling, differentiering og mobilitet. Andre receptor interaktioner omfatter VEGF-R2 / KDR / FLK-1-receptoren på humane umbilical vene endotelceller.

Endostatin kan forhindre aktivitet fra visse metalloproteinase. Flere undersøgelser har fokuseret på de efterfølgende virkninger af endostatin modtagelse. Disse undersøgelser har anslået, at endostatin væsentligt kan påvirke 12% af gener, der anvendes af humane endotelceller. Selvom endostatin signalering kan påvirke dette enorme antal gener, downstream påvirker synes overraskende begrænset. Endostatin modtagelse synes kun påvirke angiogenese, der ankommer fra patogene kilder, såsom tumorer. Processer forbundet med angiogenese, såsom sårheling og reproduktion, er tilsyneladende ikke påvirket af endostatin. Resultatet er mulig, fordi patogen-afledte angiogenese indebærer normalt signalering gennem integriner, der er direkte berørt af endostatin.

Kræft

Selv om denne proces, hvorved endostatin virker ikke er helt forstået, det indebærer metalloproteaser og endopeptidaser, der nedbryder komponenter af den ekstracellulære matrix. Flere lignende endogene angiogene faktorer er fremstillet af matrixkomponenter på denne måde. For eksempel kan perlecan nedbrydning opnåelse endorepellin der fungerer som en antiangiogen faktor. Kollektivt, er disse produkter menes at balancere regulering mellem pro-angiogene og antiangiogene faktorer uden epitel og endotel lag. Blandt anti-angiogenese-inhibitorer, endostatin har en bred vifte af anti-cancer spektrum mål, øge sin betydning, da syntetiske inhibitorer har normalt enkelt mål og kæmpe med toksicitet. Endostatin har flere egenskaber, der kan være fordelagtigt at cancerterapi. Først og fremmest er endogent endostatin blevet beskrevet som "den mindst giftige anticancerlægemiddel i mus". Endvidere hverken resistens eller toksicitet for endostatin forekomme i mennesker. Ligeledes er endostatin blevet anslået til at påvirke 12% af det humane genom. Dette afslører et bredt spektrum af aktivitet fokuseret på at forhindre angiogenese. Dette er meget forskelligt fra enkelt-molekyle behandlingsformer, og kan ændre sig, hvordan cancerterapier er designet: lægemidler kan udformes til at målrette en bred vifte af gener i stedet for et bestemt protein. Men endostatin ikke påvirker alle tumorer. For eksempel kan cancere, der kan have ekstreme pro-angiogene aktivitet gennem VEGF overvinde de antiangiogene virkninger af endostatin.

Mulig kræftbehandling

Endostatin er i øjeblikket ved at blive undersøgt som en del af kræftforskning. Tidligere resultater viste, at endostatin kan være gavnlig i kombination med andre lægemidler, men endostatin alene gav ingen signifikante forbedringer i tumor / sygdomsprogression.

Fase I

I et klinisk fase I forsøg med Endostatin, af de 19 behandlede patienter blev 12 skiftet ud af forsøget ved deres læger som følge af fortsat progression af deres sygdom. To patienter fortsatte med at blive behandlet, og de resterende patienter trak sig på egen hånd. Forsøget, der er designet primært til at demonstrere sikkerhed, ja vist, at stoffet var sikkert og veltolereret.

Fase II

I et klinisk fase II forsøg med Endostatin blev toogfyrre patienter med pancreas endokrine tumorer eller carcinoid tumorer behandles. Af de 40 patienter, som kunne evalueres for en radiologisk respons, ingen oplevede partielt respons på behandlingen, som defineret af WHO kriterier.

Konklusionen fra forsøget var, at "Behandling med Endostatin resulterede ikke i signifikant tumorregression i patienter med fremskredne neuroendokrine tumorer."

Fase III

Et fase III klinisk forsøg blev udført på 493 histologi eller cytologi-bekræftet stadie IIIB og IV NSCLC patienter med en forventet & gt levetid, 3 måneder. Patienterne blev behandlet med Endostar, et rekombinant endostatin produkt, i kombination med vinorelbin og cisplatin. Tilføjelsen af ​​Endostar til standard kemoterapeutiske regime i disse avancerede NSCLC patienter resulterede i signifikant og klinisk betydningsfuld forbedring i responsrate, median tid til progression, og kliniske fordele sats sammenlignet med det kemoterapeutiske regime alene.

Klinisk signifikans

Endostatin kan også være anvendelig som et terapeutisk for inflammatoriske sygdomme som rheumatoid arthritis samt Crohns sygdom, diabetisk retinopati, psoriasis, endometriose og ved at reducere infiltrering af inflammatoriske celler gennem invaderende angiogenese. Downs syndrom patienter synes at være beskyttet mod diabetisk retinopati på grund af en ekstra kopi af kromosom 21, og forhøjet ekspression af endostatin.

  0   0
Forrige artikel Udstyr koder

Kommentarer - 0

Ingen kommentar

Tilføj en kommentar

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Tegn tilbage: 3000
captcha