Echinocandin

FONT SIZE:
fontsize_dec
fontsize_inc
April 26, 2016 Ib Faye E 0 73

Echinocandiner er svampemidler, der hæmmer syntesen af ​​glucan i cellevæggen, via kompetitiv inhibering af enzymet 1,3-β-glucan-syntase og derfor kaldes "penicillin af antimykotika" som penicillin har en lignende mekanisme mod bakterier, men ikke svampe. Beta-glucaner er kulhydratpolymerer, der er tværbundet med andre fungale cellevægsbestanddele. Caspofungin, micafungin, og anidulafungin er semi-syntetiske Echinocandin derivater med klinisk brug på grund af dets opløselighed, svampedræbende spektrum og farmakokinetiske egenskaber.

Medicinske anvendelser

Narkotika og lægemiddelkandidater i denne klasse er svampedræbende mod nogle gær. Echinocandiner har også vist aktivitet mod Candida biofilm, især i synergistisk aktivitet med amphotericin B og additiv aktivitet med fluconazol. Echinocandiner er fungistatisk mod nogle forme, og beskedent eller minimalt aktiv mod dimorfe svampe. Disse har nogen aktivitet mod sporer af svampen Pneumocystis carinii. Caspofungin anvendes i behandlingen af ​​febril neutropeni og som salvage terapi til behandling af invasiv aspergillose. Micafungin anvendes som profylakse mod Candida-infektioner i hæmatopoietisk stamcelletransplantation patienter.

Bivirkninger

Echinocandin toksicitet er ualmindeligt. Echinocandin brug er blevet associeret med forhøjede aminotransferaser og alkaliske fosfatase.

Kemi

Nutidens klinisk anvendte echinocandiner er semisyntetiske pneumocandiner, der er kemisk lipopeptid i naturen, der består af store cykliske peptoid. Caspofungin, micafungin, og anidulafungin er lignende cykliske hexapeptid antibiotika er forbundet med lange modificerede N-bundet acyle fedtsyre kæder. Kæderne fungerer som ankre på svampens cellemembran at hjælpe lette antifungal aktivitet. På grund af deres begrænsede orale biotilgængelighed er echinocandiner administreres via intravenøs infusion.

Virkningsmekanisme

Echinocandiner ikke-kompetitivt inhiberer beta-1,3-D-glucan-syntase enzymkompleks hos modtagelige svampe at forstyrre svampecelle glucan syntese. Beta-glucan ødelæggelse forhindrer resistens over for osmotiske kræfter, hvilket fører til cellelyse. Echinocandiner har fungistatisk aktivitet mod Aspergillus spp. og fungicid aktivitet mod de fleste Candida spp., herunder stammer, som er fluconazol-resistente. In vitro og musemodeller viser, at echinocandiner kan også forbedre værtens immunresponser ved at udsætte stærkt antigene beta-glucan epitoper, kan accelererende værtscelle anerkendelse og inflammatoriske responser.

Modstand

Echinocandiner resistens er sjældne. Imidlertid har sager undersøgelser vist en vis modstand i C. albicans, C. glabrata, C. lusitaniae, C. tropicalis og C. parapsilosis. Modstande omfatter ændringer i glucan-syntase, overekspression af udstrømning pumper samt ændringer og / eller overexpressions i Erg3 og Erg11.

Farmakokinetik

På grund af den store molekylvægt echinocandiner, har ringe oral biotilgængelighed og administreres ved intravenøs infusion. Desuden er det store struktur grænser indtrængning i cerebrospinalvæske, urin og øjne. I plasma, echinocandiner har en høj affinitet til serumproteiner. Echinocandiner har ikke primære interaktioner med CYP450 eller P-glycoprotein pumper. Caspofungin har trifasiske ikke-lineær farmakokinetik, mens Micafungin og Anidulafungin har lineær elimination. Yngre patienter udviser en hurtigere hastighed på eliminering af Micafungin og Caspofungin.

Interferens

Caspofungin har nogle interferens med ciclosporin stofskifte, og micafungin har nogle forstyrrelse sirolimus, men anidulafungin behøver ingen dosisjustering, når det gives sammen med ciclosporin, tacrolimus eller voriconazol.

Fordele

Fordele ved echinocandiner:

  • bred vifte, og dermed kan gives empirisk i febril neutropeni og stamcelletransplantation
  • kan anvendes i tilfælde af azol-resistente Candida eller anvendelse som endnu et middel til behandling af refraktær aspergillose
  • lang halveringstid
  • lav toksicitet: kun histaminfrigørelse, feber, kvalme og opkastning, og årebetændelse på injektionsstedet, meget sjældent allergi og anafylaksi
  • ikke en hæmmer, inducer eller substrat for cytochrom P450-systemet, eller P-glycoprotein, dermed minimal lægemiddelinteraktioner
  • manglende indblanding fra nyresvigt og hæmodialyse
  • dosisjustering er ikke nødvendig på basis af alder, køn, race
  • bedre end amphotericin B og fluconazol mod gær infektioner

Ulemper

Ulemper ved echinocandiner:

  • embryotoksisk derfor bør undgås, hvis muligt i graviditeten
  • brug dosisjustering i leversygdom
  • dårlig okulær penetration i svampe endophthalmitis

Eksempler

Liste over echinocandiner:

  • pneumocandiner:
  • Echinocandin B ikke klinisk anvendte, risiko for hæmolyse
  • Cilofungin trukket tilbage fra forsøg grundet opløsningsmiddel toksicitet
  • Caspofungin
  • Micafungin
  • Anidulafungin

Historie

Opdagelse af echinocandiner stammede fra undersøgelser af papulacandins isoleret fra en stamme af Papularia sphaerosperma, som var liposaccharid - dvs., fedtsyrederivater af et disaccharid, der også blokerede det samme mål, 1,3-β-glucan-syntase - og havde kun handle på Candida spp .. Screening af naturlige produkter af svampe fermentering i 1970'erne førte til opdagelsen af ​​echinocandiner, en ny gruppe af antimykotika med bredspektret aktivitet mod Candida spp. En af de første echinocandiner af Pneumocandin type, opdaget i 1974, Echinocandin B, kunne ikke anvendes klinisk som følge af risikoen for høj grad af hæmolyse. Screening semisyntetiske analoger af de echinocandiner gav anledning til cilofungin, den første echinofungin analog til indtaste kliniske forsøg i 1980, der, som det formodes, blev senere trukket tilbage til en giftighed skyldes opløsningsmidlet system, er nødvendig for systemisk administration. De halvsyntetiske Pneumocandin analoger af echinocandiner blev senere fundet at have den samme form for antifungal aktivitet, men lav toksicitet. Den første godkendte af disse nyere echinocandiner var caspofungin, og senere micafungin og anidulafungin blev også godkendt. Alle disse præparater hidtil har lav oral biotilgængelighed, så skal gives intravenøst ​​alene. Echinocandiner er nu blevet en af ​​de første linje behandlinger for Candida før arterne er identificeret, og endda som svampedræbende profylakse i hæmatopoietisk stamcelletransplantation transplanterede patienter.

  0   0

Kommentarer - 0

Ingen kommentar

Tilføj en kommentar

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Tegn tilbage: 3000
captcha