Dengue virus

Dengue virus i en af ​​fem serotyper er årsag til dengue feber. Det er en myg-bårne enkelt positiv-strenget RNA-virus af familien Flaviviridae; slægten Flavivirus. Alle fire serotyper kan forårsage det fulde spektrum af sygdomme.

Dets genom er omkring 11000 baser, der koder for tre strukturelle proteiner, capsidprotein C, membranprotein M, kappeprotein E; syv ikke-strukturelle proteiner, NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4A, NS4B, NS5; og korte ikke-kodende regioner på både 5'- og 3'-enderne. Yderligere klassifikation af hver serotype i genotyper ofte vedrører det område, hvor bestemte stammer er almindeligt forekommende eller blev først fundet.

Evolution

Dengue type 1 virus synes at have udviklet sig i begyndelsen af ​​det 19. århundrede. Baseret på analysen af ​​kappeproteinet der er mindst fire genotyper. Hastigheden af ​​nucleotidsubstitution for dette virus er blevet anslået til at være 6,5 x 10 per nukleotid årligt, en hastighed svarende til andre RNA-vira. Den amerikanske afrikanske genotype er blevet anslået til at have udviklet sig mellem 1907 til 1949. Denne periode omfatter Verdenskrig og II, som var forbundet med en betydelig bevægelse af befolkninger og forstyrrelse af miljøet, faktorer er kendt for at fremme udviklingen af ​​nye vektor båret virale arter.

Livscyklus

Indtil for et par hundrede år siden dengue virus blev transmitteret i skovdyr cykler i Afrika og Asien mellem myg af slægten Aedes og ikke-menneskelige primater med sjældne emergences i befolkningsgrupper. Den globale spredning af dengue-virus, men har fulgt sin fremkomst fra skovdyr cykler og det primære livsforløb nu udelukkende involverer overførsel mellem mennesker og Aedes myg. Vertikal overførsel fra myg til myg er også blevet observeret hos nogle vektorarter.

Struktur

E-proteinet

Den DENV E-proteinet, som findes på den virale overflade, er vigtigt i den indledende fastgørelse af viruspartiklen til værtscellen. Dengue virus overføres af en myg kaldet Aedes. Adskillige molekyler, som interagerer med det virale E-proteinet har vist sig at være vigtige faktorer, der medierer binding og viral indtrængen.

prM / M-protein

Den DENV prM protein, hvilket er vigtigt i dannelsen og modningen af ​​viruspartiklen, består af syv antiparallelle p-strenge stabiliseres af tre disulfidbindinger.

Den glycoprotein skallen af ​​modne DENV virion består af 180 kopier af hver af E-proteinet og M-protein. Den umodne virion starter ud med E og bevægelseshæmmede proteiner danner 90 heterodimerer, der giver et strittende ydre til den virale partikel. Denne umodne viruspartikel knopper ind i det endoplasmatiske reticulum og i sidste ende bevæger via den sekretoriske vej til Golgi-apparatet. Som virionet passerer gennem trans-Golgi Network det udsættes for lav pH. Denne sure miljø forårsager en konformationsændring i E-proteinet, der tager afstand den fra prM protein og får den til at danne E homodimerer. Disse homodimere ligge fladt mod den virale overflade giver modning virion en glat udseende. Under denne modning pr peptid spaltes fra M-peptidet af værten protease, furin. M-proteinet fungerer derefter som et transmembrant protein under E-protein skallen af ​​det modne virion. PR-peptidet forbliver associeret med E-proteinet, indtil viruspartiklen frigives i det ekstracellulære miljø. Dette peptid pr fungerer som en hætte, der dækker den hydrofobe fusion løkke af E-proteinet, indtil viruspartiklen er trådt ud af cellen.

NS3-protein

Den DENV NS3 er en serinprotease, samt en RNA helicase og RTPase / NTPase. Proteasedomænet består af seks p-strenge, der er anbragt i to p-tønder dannet af resterne 1-180 af proteinet. Den katalytiske triade, der findes mellem disse to p-tønder, og dens aktivitet er afhængig af tilstedeværelsen af ​​NS2B cofaktor. Denne cofaktor ombrydes omkring NS3-protease-domænet og bliver en del af det aktive sted. De resterende NS3 rester, danner de tre underområder i DENV helicase. En seks-strenget parallel β-sheet omgivet af fire a-spiraler udgør subdomæner I og II, og underdomæne III er sammensat af 4 a-helixer omgivet af tre kortere a-helixer og to antiparallelle p-strenge.

NS5 protein

Den DENV NS5-proteinet er et 900 rest-peptid med en methyltransferase domæne i den N-terminale ende og en RNA-afhængig RNA-polymerase ved sin C-terminale ende. Den methyltransferase domæne består af en α / β / β sandwich flankeret af N-og C-terminale subdomæner. Den DENV RdRp ligner andre RdRps indeholder palme, finger og tommelfinger underdomæner og en GDD motiv for at indarbejde nukleotider.

Alvorlig sygdom

Grunden til, at nogle mennesker lider af mere alvorlige former for dengue, såsom dengue hæmoragisk feber, er multifaktoriel. Forskellige stammer af virus interagerer med mennesker med forskellige immune baggrunde fører til et komplekst samspil. Blandt de mulige årsager er respons på tværs af serotypic immunrespons, gennem en mekanisme, der kaldes antistofafhængig ekstraudstyr, der sker, når en person, der tidligere har været inficeret med dengue bliver inficeret for det andet, tredje eller fjerde gang. De tidligere antistoffer til den gamle stamme af dengue virus nu interferere med immunresponset på nuværende stamme, hvilket paradoksalt nok til mere virus post og optagelse.

Immune interaktionssystemet

I de senere år har mange undersøgelser vist, at flavivirus, især dengue virus har evnen til at inhibere respons det medfødte immunforsvar under infektionen. Faktisk dengue virus har mange ikke-strukturelle proteiner, der tillader inhiberingen af ​​forskellige mediatorer af det medfødte immunsystem reaktion. Disse proteiner virker på to niveauer:

Inhibering af interferon-signalering ved at blokere signal transducer

NS4B det er en lille hydrofobt protein ligger i forbindelse med det endoplasmatiske reticulum. Det kan blokere phosphorylering af STAT 1 efter induktion af interferoner type I alpha, beta. Faktisk aktiviteten af ​​Tyk2 kinase aftager med dengue virus, så STAT 1 phosphorylering falder også. Derfor kan det medfødte immunsystem reaktion blokeres. Der er således ikke produktion af ISG. NS2A og NS4A cofaktor kan også deltage i STAT 1 hæmning.

NS5: tilstedeværelsen af ​​dette 105 kDa protein resulterer i inaktivering af STAT2 når det udtrykkes alene. Når NS5 spaltes med NS4B med en protease det kan påvirke STAT2. Faktisk, efter spaltningen af ​​NS5 af proteasen, der er en E3-ligase association med STAT2 og E3 ligase mål STAT2 for nedbrydningen.

Inhibering af type I interferon respons

NS2B3-b protease-kompleks er et proteolytisk kerne bestående af de sidste 40 aminosyrer af NS2B og de første 180 aminosyrer af NS3. Spaltning af precursoren NS2B3 aktiverer proteasen kompleks. Denne protease-kompleks muliggør inhibering af produktionen af ​​type I interferon ved at reducere aktiviteten af ​​IFN-beta-promotor: undersøgelser har vist, at NS2B3 protease-kompleks er involveret i inhibering af phosphorylering af IRF3. En nylig undersøgelse viser, at NS2B3 protease kompleks hæmmer protein MITA som tillader IRF3 aktivering.

Vaccine forskning

Der er i øjeblikket ingen menneskelig vaccine til rådighed. Flere vacciner er under udvikling af private og offentlige forskere. At udvikle en vaccine mod sygdommen er udfordrende. Med fem forskellige serotyper af dengue virus, der kan forårsage sygdom, bør vaccinen immunisere mod alle fem typer at være effektiv. Vaccination mod kun én serotype kunne muligvis føre til alvorlig dengue hæmoragisk shock når de er inficeret med en anden serotype på grund af antistof-afhængig ekstraudstyr. Når de er inficeret med Dengue-virus, immunsystemet producerer krydsreaktive antistoffer, der giver immunitet over for den pågældende serotype. Men disse antistoffer er i stand til at neutralisere eventuelle andre serotyper upon reinfektion og faktisk tjener til stigninger virusinfektion. Når makrofager opbruger "neutraliseret" virus, virus er i stand til replikere i makrofager. I alle disse krydsreaktive, ineffektive antistoffer lette adgangen af ​​disse vira i makrofager, som inducerer dengue hæmoragisk feber. Et fælles problem står i dengue-endemisk regioner er, når mødre bliver smittet med dengue; efter fødslen, afkom bærer immunitet fra deres mor og er modtagelige for hæmorrhagisk feber, hvis inficeret med nogen af ​​de andre fire serotyper. Én vaccine var i fase III studier i 2012 og planlægning for brug vaccine og effektivitet overvågning var begyndt.

I september 2012 blev det meddelt, at en af ​​vaccinerne ikke havde gjort det godt i kliniske forsøg.

I 2009 Sanofi-Pasteur begynder at bygge en ny fabrik i forstad til Lyon Neuville-sur-Saône. Denne enhed producerer 4 serotyper vaccine til fase III forsøg. I september 2014 Sanofi-Pasteur CEO giver tidlige resultater af fase III-forsøget effektstudie i Latinamerika. Effekten pr serotype varierede meget, fra 42,3% til ST2, stigende til 50,3% for ST1, og til 74,0% for ST3 og 77,7% for ST4. Den fulde analyse af data fra fase III-Latinamerika og Caribien undersøgelse vil blive gennemgået af eksterne eksperter, før det offentliggøres i et peer-reviewed videnskabeligt tidsskrift. Primære resultater skal blive præsenteret på American Society of Tropical Medicine og hygiejne årsmøde, der blev afholdt 02-06 november 2014 i New Orleans.

Som forskere fortsætte deres arbejde, bør regeringerne også gøre en indsats i at beskytte deres borgere ved at give rene miljøer til at leve i, hvilket kan gøres ved at udvikle rengøring hold til at holde byerne rene.

  0   0
Forrige artikel 3. Panzer hær
Næste artikel Blokade af Saint-Domingue

Kommentarer - 0

Ingen kommentar

Tilføj en kommentar

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Tegn tilbage: 3000
captcha