Cinnarizine

Cinnarizine er et stof derivat af piperazin, og karakteriseret som en antihistamin og en calciumkanalblokker, er det også kendt for at fremme cerebral blodstrøm, og så anvendes til behandling af cerebral apopleksi, post-traumatiske cerebrale symptomer og cerebral arteriosklerose. Det er dog mere almindeligt ordineret til kvalme og opkastning på grund af køresyge eller andre kilder, såsom kemoterapi, vertigo, eller Menières sygdom. Cinnarizine blev først syntetiseret af Janssen Pharmaceutica i 1955. Den ikke-privatejet navn er afledt af det latinske navn for woodreeds, slægten af ​​græs - Cinna, mens "Riza" betyder "rødder", så stoffet blev oprindeligt fremstillet af woodreed rødder. Den er ikke tilgængelig i USA eller Canada. Den er fremstillet og markedsført i Bangladesh under handelsnavnet Suzaraon af Rephco Pharmaceuticals Limited. Det er også blevet nævnt som en af ​​de mest anvendte lægemidler til søsyge i den britiske Royal Navy.

Farmakokinetik

Cinnarizin er mest almindeligt indtages oralt, i pilleform, med frekvens og mængden af ​​doseringen varierer afhængigt af årsagen til at tage medicinen. Når indtages, er det stof absorberes meget hurtigt og når en maksimal plasmakoncentration i 1-3 timer efter administration. Cmax, det maksimale niveau af lægemidlet i det testede område, er blevet målt til at være 275 +/- 36 ng / ml, hvor tmax, mængden af ​​tid, at lægemidlet er til stede ved max beløb i blodet, var 3,0 + /-0.5 timer. AUC∞, som kan anvendes til at estimere biotilgængelighed, var 4437 +/- 948. Halveringstiden elimination varierer fra 3.4-60 timer, afhængig af alder. Men den gennemsnitlige terminale halveringstid elimination for unge frivillige forsøgspersoner administreret 75 mg cinnarizin, viste sig at være 23,6 +/- 3,2 timer.

En undersøgelse, der administreres 75 mg doser af cinnarizin, to gange dagligt i tolv dage, til raske frivillige, observeret, at cinnarizin gjorde ophobes i kroppen, med en steady state ophobning faktor på 2,79 +/- 0,23. Dog AUCt for dette tidsrum, var ikke signifikant forskellig fra AUC∞, der blev estimeret ud fra en enkelt dosis. Som en meget svagt basisk, og også lipofile forbindelse med lav vandopløselighed, cinnarizin er i stand til at krydse blod-hjerne-barrieren ved simpel diffusion. Det er på grund af denne egenskab, at det er i stand til at udøve sin virkning på cerebral blodstrøm i hjernen.

Biotilgængelighed af oralt administreret cinnarizin er typisk lav og variabel på grund af høj forekomst af nedbrydning. Imidlertid har det vist sig, end når administreret intravenøst ​​i lipidemulsion blev bedre farmakokinetik og fordeling i væv opnået. Fedtemulsionen administration havde en højere AUC og lavere clearance end opløsningsform, hvilket betød, at der var en forøget biotilgængelighed af cinnarizin, der giver mulighed for en forbedret terapeutisk virkning. Plasma farmakokinetikken af ​​cinnarizin indgivet intravenøst ​​følger en tre-kompartment model først med en hurtig fordelingsfase, efterfulgt af en langsommere fordelingsfase, og slutter med en meget langsom elimination. VSS for lipidemulsion administration var 2x lavere end for cinnarizin givet i opløsning, og det blev konstateret, at betydeligt mindre cinnarizin blev taget op i lungerne og hjernen i fedtemulsionen tilstand. Dette er vigtigt, fordi det vil reducere risikoen for toksiske bivirkninger i centralnervesystemet.

Farmakodynamik

Cinnarizine er klassificeret som en selektiv antagonist til T-spænding betjente calciumionkanaler, fordi dets binding blokerer kanalerne og holder dem inert. Det har en Ki-værdi på 22nm. Det er også kendt for at have antihistamin, antiserotoninerge og antidopaminerge virkninger binding til H1 histamin receptorer og dopaminerge receptorer. IC50 for cinnarizin for glatmuskelkontraktion inhibering er 60 mM, og det har vist sig, at dette stof fortrinsvis binder til sit mål calciumkanaler, når de er i et åbent, i modsætning til lukkede konformation. Ved behandling af kvalme og køresyge det tidligere blev antaget, at Cinnarizine udøver sin virkning ved at hæmme calciumstrømme i spændingsfølsomme kanaler i type II vestibulære hårceller i det indre øre. Men nyere beviser støtter tanken om, at på farmakologisk relevante niveauer, er cinnarizin ikke mindske vestibulære svimmelhed ved at blokere calciumkanaler, men snarere ved at hæmme kaliumstrømme, der aktiveres ved øget hydrostatisk tryk på hårcellerne. Det er rigtigt, at Cinnarizine ikke ophæves calciumstrømme i vestibulære hårceller samt; det er bare, at det kun forekommer ved højere koncentrationer af lægemidlet. Inhiberingen af ​​disse strømme arbejder for at mindske vertigo og bevægelse induceret kvalme ved at dæmpe over-reaktivitet af de vestibulære hårceller, som sender information om balance og bevægelse til hjernen.

Behandling

Cinnarizine overvejende anvendes til behandling af kvalme og opkastning i forbindelse med transportsyge, vertigo, Menières sygdom eller Cogan syndrom. I virkeligheden er det en af ​​kun nogle få udvalgte lægemidler, som har vist en gavnlig virkning i kronisk behandling af vertigo og tinnitus, der er forbundet med Menières sygdom. Men på grund af øgede niveauer af døsighed forårsaget af medicinen, er det generelt af begrænset brug i piloter og flybesætninger, der skal være pålideligt alarm. I en klinisk undersøgelse, behandling med cinnarizin reducerede forekomsten af ​​moderat svimmelhed erfaring med 65,8% og ekstrem svimmelhed med 89,8%.

Det virker ved at interferere med signaltransmission mellem vestibulære apparat i det indre øre og opkastning midten af ​​hypothalamus ved at begrænse aktiviteten af ​​de vestibulære hårceller, som sender signaler om bevægelse. Forskellen af ​​signalbehandling mellem indre øre motion receptorer og de visuelle sanser er afskaffet, således at sammenblanding af hjernen, om den enkelte er i bevægelse eller stående reduceres. Opkastning i køresyge kunne være en fysiologisk udligningsmekanisme af hjernen for at holde den enkelte i at bevæge sig, så den kan tilpasse sig til det signal perception, men den sande evolutionære årsag til denne sygdom er for tiden ukendt. Nogle kilder angiver, at kroppen reagerer at kaste op, fordi det er under den tro, at den har indtaget gift, som det, du ser ikke samarbejder med, hvad du føler.

Når ordineret til balanceproblemer og svimmelhed, er cinnarizin typisk taget to eller tre gange dagligt afhængigt af mængden af ​​hver dosis, og når det anvendes til at behandle køresyge, er p-piller tages mindst to timer før de rejser og derefter igen hver fjerde time under rejser . En nylig 2012 undersøgelse, der sammenligner effekten af ​​cinnarizin at transdermal skopolamin til behandling af søsyge, konkluderede dog, at skopolamin blev rapporteret som betydeligt mere effektiv og for at have færre bivirkninger end cinnarizin. Dette førte til den konklusion, at transdermal scopolamin sandsynligvis en bedre løsning til behandling af transportsyge i maritim besætning og andre skibsrejsende.

Ud over en anti-vertigo behandling, kunne cinnarizin også blive betragtet som nootropikum lægemiddel på grund af dens vasorelaxating evner, der sker for det meste i hjernen og den kendsgerning, at det også anvendes som et labyrintisk beroligende. Cinnarizine hæmmer indstrømningen af ​​calcium i røde blodlegemer, hvilket øger elasticiteten af ​​cellevæggen for derved at forøge deres fleksibilitet og gør blodet mindre tyktflydende. Dette tillader blodet at rejse mere effektivt gennem indsnævret fartøjer for at bringe ilt til beskadiget væv. Det er også effektivt kombineres med andre nootropica, primært Piracetam; i en sådan kombination hvert lægemiddel forstærker den anden i at øge hjernens iltforsyning. Et dyr undersøgelse, der sammenligner effektiviteten af ​​cinnarizin og flunarizin (et derivat af cinnarizin der er 2,5-15 gange stærkere til behandling af forbigående global cerebral iskæmi, blev det konstateret, at cinnarizin bidraget til at forbedre de funktionelle abnormiteter i iskæmi, men hjalp ikke med skader til neuronerne. Flunarizin, på den anden side, tilbudt mere neuronal beskyttelse, men var mindre effektive til behandling af efterfølgende adfærdsændringer.

Derudover kan Cinnarizine anvendes i dykkere uden en øget risiko for centralnervesystemet oxygentoksicitet hvilket kan resultere i kramper, og er en stor risiko i lukket kredsløb oxygen dykning. Dette er også relevant for dykkere, der potentielt kunne have til at gennemgå hypobarisk dekompression terapi, der bruger høj ilt tryk og kunne også blive påvirket af en hvilken som helst cinnarizin-induceret CNS ilt toksicitet risiko. Men Cinnarizine ikke øge risikoen toksicitet, og faktisk bevis selv tyder på, at Cinnarizine kan være gavnligt i at hjælpe forsinkelse O2 toksicitet i centralnervesystemet. Der er også tegn på, at Cinnarizine kan anvendes som en effektiv anti-astma medicin, når de tages regelmæssigt.

Cinnarizin har også vist sig at være et værdifuldt second-line behandling for idiopatisk urtikarielt vaskulitis.

Bivirkninger

Bivirkninger oplevede samtidig tage cinnarizin spænder fra milde til ganske alvorlige. Mulige bivirkninger omfatter døsighed, svedtendens, mundtørhed, hovedpine, hudproblemer, sløvhed, gastrointestinal irritation, overfølsomhedsreaktioner, samt bevægelse problemer / muskelstivhed, og tremor. Fordi cinnarizin kan give sløvhed og sløret syn, er det vigtigt, at brugerne sørge for at deres reaktioner er normale før kørsel, betjener maskiner eller laver andre arbejdspladser, som kan være farlige, hvis de ikke er helt vågen eller i stand til at se godt.

Cinnarizine er også kendt for at forårsage akutte og kroniske parkinsonisme på grund af sin affinitet for D2-receptorer, der i høj grad mod antyder dens faktiske anvendelighed til forbedring neurohealth. Cinnarizine s antagonistiske virkninger af D2 dopaminreceptorer i striatum medfører symptomer på depression, tremor, muskelstivhed, tardiv dyskinesi, og akatisi, som er karakteriseret som lægemiddelinduceret Parkinsons sygdom og er den næststørste årsag til Parkinsons. Meget tyder på, at det er en af ​​de metabolitter af cinnarizin, C-2, der har en aktiv rolle i at bidrage til udviklingen af ​​lægemiddelinduceret Parkinsons. Det er også at bemærke, at en anslået 17 af 100 nye Parkinsons tilfælde er knyttet til administration af enten cinnarizin eller Flunarizin, hvilket gør cinnarizin og lægemiddelinduceret Parkinsons et alvorligt problem. De mennesker særligt udsatte er ældre patienter, især kvinder, og patienter, der har fundet stoffet i længere tidsrum. Der er også beviser på, at patienter med en arvelig Parkinsons eller en genetisk predispostion for sygdommen er mere tilbøjelige til at udvikle lægemiddelinduceret form af denne sygdom som følge af cinnarizin behandling.

Ud over at antagonisere D2-receptorer, har også vist sig behandling med cinnarizin at føre til reduceret præsynaptiske dopamin og serotonin, samt ændringer i vesikulær transport af dopamin. Terland et al. har vist, at kronisk behandling med cinnarizin bygger koncentrationerne høje drug nok, at de griber ind i proton elektrokemisk gradient nødvendigt til emballering af dopamin i vesikler. Cinnarizine, pKa = 7,4, fungerer som en protonophore, hvilket forhindrer MgATP-afhængige produktion af den elektrokemiske gradient afgørende for transport og opbevaring af dopamin i vesikler, og derved sænker niveauerne af dopamin i basalganglierne neuroner og fører til Parkinsons symptomer.

Derudover er der rapporteret flere tilfælde af pædiatriske og voksne cinnarizin overdosering med virkninger, herunder en række symptomer såsom døsighed, koma, opkastning, hypotoni, stupor, og kramper. De kognitive komplikationer sandsynligvis resultere fra antihistamin virkninger af cinnarizin, medens motoren virkninger er et produkt af de antidopaminerge egenskaber. I tilfælde af overdosering, skal patienten bringes til og observeret på et hospital for potentielle neurologiske komplikationer.

Elimination

Efter administration cinnarizin helt metaboliseres i kroppen, og metabolitterne elimineres med en tredjedel i urinen og to tredjedele i fast affald.

  0   0

Kommentarer - 0

Ingen kommentar

Tilføj en kommentar

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Tegn tilbage: 3000
captcha