Cdc25

Cdc25 er en phosphataser med dobbelt specificitet først isoleret fra gæren Schizosaccharomyces pombe som cellecyklus defekt mutant. Som med andre cellecyklusproteiner såsom Cdc2 og Cdc4, de "CDC" i sit navn henviser til "celledelingscyklussen". Phosphataser med dobbelt betragtes som en underklasse af protein tyrosinphosphataser. Ved at fjerne hæmmende phosphatrester fra mål cyklinafhængige kinaser, Cdc25 proteiner styrer indrejse i og progression gennem forskellige faser af cellecyklus, herunder mitose og S-fasen.

Funktion af Cdc25 i Aktivering Cdk1

Cdc25 aktiverer cyclinafhængige kinaser ved at fjerne fosfat fra rester i Cdk aktive site. Også, phosphorylering af M-Cdk aktiverer Cdc25. Sammen med Wee1, M-Cdk aktivering skifte-lignende. Kontakten-lignende adfærd kræfter træder i mitose at være hurtig og irreversibel. CDK-aktivitet kan reaktiveres efter defosforylering af Cdc25. Den Cdc25 enzymer Cdc25A-C er kendt at styre overgangene fra G1 til S-fasen og G2 til M-fasen.

Struktur

Strukturen af ​​Cdc25 proteiner kan opdeles i to hovedkategorier regioner: N-terminale region, som er meget forskellige og indeholder sites for dens phosphorylering og ubiquitinering, som regulerer phosphataseaktivitet; og C-terminale region, som er stærkt homologe og indeholder det katalytiske sted.

Evolution og arter Distribution

Cdc25 enzymer er godt konserveret gennem evolutionen, og er blevet isoleret fra svampe, såsom gær samt alle metazoans undersøgt til dato, herunder mennesker. Undtagelsen blandt eukaryoter kan være planter, som den påståede plante Cdc25s har egenskaber ,, der er mere beslægtet med serin / threonin fosfataser end dobbelt specificitet fosfataser, hæve tvivl om deres ægthed som Cdc25 fosfataser. Den Cdc25 familien synes at have udvidet i forhold til kompleksiteten af ​​celle-cyklus og livscyklus af højere dyr. Gær har en enkelt Cdc25. Drosophila melanogaster har to Cdc25s, kendt som snor og sejlgarn, som styrer mitose og meiose, hhv. De fleste andre model undersøgte organismer har tre Cdc25s, betegnet Cdc25A, Cdc25B og Cdc25C. En undtagelse er de nematode Caenorhabditis elegans, som har fire forskellige Cdc25 gener.

Knockout Modeller

Selvom det stærkt konserverede karakter af Cdc25s indebærer en vigtig rolle i celle fysiologi, Cdc25B og Cdc25C knockout-mus er levedygtige og vise nogen større ændringer i deres cellecyklus, hvilket tyder på en vis funktionel erstatning enten via andre Cdk regulatoriske enzymer eller aktiviteten af ​​den tredje medlem af familien, Cdc25A. Hiroaki Kiyokawa laboratorium har vist, at Cdc25A knockout-mus er ikke levedygtige.

Cdc25s i Human Disease

Den Cdc25s, særlig Cdc25A og Cdc25B, er proto-onkogener i mennesker og har vist sig at være overudtrykt i en række af cancere. Den centrale rolle Cdc25s i cellecyklus har vundet dem stor opmærksomhed fra den farmaceutiske industri som potentielle mål for nye kemoterapeutiske midler. Til dato har ingen klinisk levedygtige forbindelser målrettet mod disse enzymer blevet beskrevet.

Et stort antal af potente små molekyler Cdc25 inhibitorer er blevet identificeret, som binder til det aktive site og tilhører forskellige kemiske klasser, herunder naturlige produkter, lipofile syrer, quinonoids, electrophilies, sulfonyleres aminothiazoler og phosphat bioisosterer. Selv om der er gjort visse fremskridt i udviklingen af ​​potente og selektive inhibitorer til Cdc25 familie af proteiner, der er plads til udvikling af nye terapeutiske strategier for at målrette dem. En ny klasse af peptidbaserede inhibitorer afledt, baseret på sekvenshomologi med protein substrat, kan udvikles. Det er svært at anvende disse forbindelser som lægemidler på grund af deres mangel på egnede ADME egenskaber.

  0   0
Forrige artikel Christine Seine-Glucksmann
Næste artikel Chautauqua Belle

Kommentarer - 0

Ingen kommentar

Tilføj en kommentar

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Tegn tilbage: 3000
captcha