Brivanib alaninat

Brivanib alaninat også kendt som BMS-582.664 er et testpræparat, anti-tumorigen lægemiddel til oral administration. Det stof er ved at blive udviklet af Bristol-Myers Squibb til behandling af hepatocellulært carcinom eller HCC, den mest almindelige form for leverkræft. Hepatocellulært carcinom er en primær leverkræft og er mere almindelig hos mænd end hos kvinder. Sygdommen opstår oftest i mennesker, der har ardannelse i leveren eller efter infektion med hepatitis B eller hepatitis C. Symptomerne omfatter smerter og hævelse i maven, vægttab, svaghed, tab af appetit og kvalme. Hepatocellulært carcinom er en alvorlig og livstruende sygdom, der er forbundet med dårlig samlet overlevelse. Valget af behandling afhænger primært af hvor fremskreden sygdommen er, at den eneste verificerede terapier helbrede kræft er kirurgi for at fjerne tumoren og levertransplantation, men disse terapier kan kun foretages i meget få patienter. Andre behandlinger omfatter kemoterapi og immunterapi. Radiofrekvensablation og ethanol injektion anvendes også til at fjerne små tumorer.

Som et resultat af dårlig leverfunktion, metastaser eller begge kun 10% til 20% af patienterne opereres. Hos patienter, der har kirurgi, 5-års overlevelse er kun 25% til 50%. Adskillige kemoterapeutiske stoffer er blevet evalueret til behandling af hepatocellulært carcinom. Doxorubicin, den mest udbredte middel i HCC, har vist en 4% til 10,5% responsrate hos patienter med HCC. Undersøgelser har vist, at den samlede svarprocent, men ikke samlet overlevelse, fordobles, når doxorubicin blev givet i kombination med cisplatin, IFN, og 5-fluorouracil. Den bredspektret tyrosinkinasehæmmer sorafenib, som hæmmer vaskulær endotel vækstfaktor receptor, blodpladeafledt vækstfaktorreceptor, raf, c-kit, og flt-3, har vist sig at hæmme HCC-induceret proliferation og angiogenese. Sorafenib har også vist sig at give en betydelig forbedring i OS hos patienter med HCC. Konkluderede Baseret på disse resultater forskere, at denne klasse af midler kan være effektive i behandlingen af ​​HCC. Brivanib alaninat hæmmer også VEGFR og fibroblastvækstfaktor-receptorer, som vides at spille en vigtig rolle i ætiopatogenese for HCC. Til dato har brivanib alaninat blevet undersøgt i 29 studier, herunder mere end 4.000 patienter rundt om i verden.

Biologisk aktivitet

Brivanib er alanin ester af en VEGFR-2-inhibitor BMS-540.215 og hydrolyseres til den aktive del BMS-540.215 in vivo. BMS-540.215, en dobbelt tyrosinkinaseinhibitor, viser potent og selektiv hæmning af VEGFR og fibroblastvækstfaktor receptortyrosinkinaser.

BMS-540.215 er en ATP-kompetitiv inhibitor af human VEGFR-2, med en IC50 på 25 nmol / L og Ki på 26 nmol / L. Desuden inhiberer VEGFR-1 og VEGFR-3. BMS-540.215 viste også god selektivitet for FGFR-1, FGFR-2 og FGFR-3. Endvidere BMS-540.215 er blevet vist, til selektivt at inhibere proliferation af endothelceller stimuleret af VEGF og FGF in vitro med IC50-værdier på 40 og 276 nmol / L. Den viser også bredspektret in vivo antitumoraktivitet over flere dosisniveauer og inducerer stasis i store tumorer, hvilket tyder på, at det kan have en rolle i behandlingen af ​​hepatocellulært carcinom.

Farmakokinetiske og farmakodynamiske profiler

BMS-582664 blev oprindeligt udarbejdet i et forsøg på at forbedre den vandige opløselighed og orale biotilgængelighed af den oprindelige forbindelse BMS-540215. Både BMS-540.215 og oralt aktivt esterprolægemiddel BMS-582.664, viser bredspektret in vivo antitumoraktivitet over flere dosisniveauer såvel som at være effektiv til at fremkalde stasis i store tumorer. Brivanib alaninat kan også sikkert doseres i kombination med andre målrettede og cytotoksiske lægemidler, herunder paclitaxel resulterer i forøget antitumorvirkning som observeret af en lang periode af tumorvækst inhibering. Samlet overlevelse var signifikant forlænget med brivanib versus sorafenib, både første- linje, og når anden.

Virkningsmekanismer

De nøjagtige mekanismer, som brivanib behandling fremkalder væksthæmning er ikke godt forstået. Igangværende forskning har vist, at brivanib påvirker værten endotel baseret på både in vitro og in vivo virkninger). Brivanib kan forhindre tumormassen fra at udvide ved at afskære forsyningen af ​​næringsstoffer og vækstfaktorer til tumorcellerne.

En nylig undersøgelse viste, at brivanib effektivt hæmmer tumorvækst og at brivanib-induceret væksthæmning er forbundet med inaktivering af VEGFR-2, øget apoptose, en nedsættelse af mikrokar densitet, inhibering af celleproliferation og nedregulering af cellecyklus myndigheder, herunder cyclin D1, Cdk-2, Cdk-4, cyclin B1 og phospho-c-Myc. Baseret på denne undersøgelse, har forskere konkluderet, at cellecyklusstop følge af en reduktion i positive cellecyklus regulatorer kan være ansvarlige for den observerede væksthæmning. Den samme undersøgelse viste, at behandling med brivanib førte også til et fald i antallet af prolifererende celler i forhold til kontrol.

Dosering

Doser kræves for at opnå fuldstændig tumor stasis ikke producerer åbenlys toksicitet som defineret af vægttab, dødelighed eller usoigneret udseende og opførsel. Prodruget brivanib alaninat, som er helt hydrolyseres til BMS-540.215 in vivo, har farmakokinetiske egenskaber er egnede til en gang om dagen eller to gange daglig oral dosering. Afsluttet og igangværende kliniske forsøg viser, at brivanib alaninat synes at være acceptabel og kan udstiller gunstige farmakokinetiske og farmakodynamiske profiler med tegn på target hæmning i surrogat væv. Kliniske og farmakodynamiske data understøtter en oral administration én gang dagligt på 800 mg. Det undersøgte stof viser lovende aktivitet som enkeltstof i HCC. Brivanib viser også lovende aktivitet i kombination med cetuximab i kolorektal cancer. Yderligere evalueringer er i øjeblikket i gang.

Sikkerhedsprofil

Igangværende kliniske forsøg har vist brivanib at have en overkommelig sikkerhedsprofil. Forsøget stof er et af de første midler til påvisning lovende antitumoraktivitet i avancerede HCC patienter behandlet med forudgående sorafenib.

Bivirkninger

I kliniske forsøg blev brivanib generelt veltolereret. De mest almindelige bivirkninger omfattede træthed, forhøjet blodtryk, og diarré.

Løbende kliniske udviklingsprogram

For yderligere at undersøge fordelene ved brivanib hos patienter med fremskreden HCC, et bredspektret, global, klinisk fase III udviklingsplan kaldet Brivanib studier i HCC patienter i risikogruppen, er igangsat. Kliniske fordele set med brivanib i første linje indstillingen, og efter den fejlslagne sorafenib terapi, fremhæve potentiale til at forbedre det kliniske forløb hos patienter med fremskreden HCC. Brivanib kan tilvejebringe et nyt terapeutisk mulighed for et stigende antal patienter, for hvem ingen anden behandling valg eksisterer.

Lovgivningsmæssige status

Den 27. oktober 2011 blev udpegelse tildelt af Europa-Kommissionen til Bristol-Myers Squibb til brivanib alaninat til behandling af hepatocellulært carcinom. Lægemidler til sjældne sygdomme er produkter, som stadig er under efterforskning, og som anses for udpegelse på grundlag af potentielle aktivitet. En udpegelse er ikke en markedsføringstilladelse. Som en konsekvens heraf er nødvendigt demonstration af kvalitet, sikkerhed og effektivitet, før et produkt kan tildeles en markedsføringstilladelse. På tidspunktet for udpegelse, blev flere lægemidler godkendt i EU til behandling af hepatocellulært carcinom.

Indsendelse og anvendelse

På tidspunktet for indgivelsen af ​​ansøgningen om udpegelse, kliniske forsøg med brivanib alaninat hos patienter med hepatocellulært carcinom var i gang. Som en del af indsendelse proces, har Bristol-Myers Squibb forudsat tilstrækkelige oplysninger til at vise, at brivanib alaninat kunne være til væsentlig gavn for patienter med hepatocellulært carcinom, fordi det kunne være et alternativ til patienter, der ikke kan tage eller for hvem eksisterende behandlinger ikke virker. Tidlige undersøgelser viser, at det kan forbedre behandlingen af ​​patienter med denne lidelse, især hvis de anvendes, når eksisterende behandling var mislykkedes. Har brug for denne antagelse er dog ikke bekræftet på tidspunktet for markedsføringstilladelse EU, for at bevare den forældreløse status.

  0   0

Kommentarer - 0

Ingen kommentar

Tilføj en kommentar

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Tegn tilbage: 3000
captcha