Alkylerende antineoplastisk middel

Et alkylerende antineoplastisk middel er et alkyleringsmiddel, der anvendes i cancerbehandling, der lægger en alkylgruppe til DNA.

Alkylgruppen er fastgjort til guanin-basen i DNA, ved nummer 7 nitrogenatomet i purinringen.

Da cancerceller generelt formere hurtigere og med mindre fejlkorrigerende end raske celler, cancerceller er mere følsomme over for DNA-skader såsom at være alkyleret. Alkylerende midler anvendes til behandling af flere kræftformer. Men de er også giftige for normale celler, hvilket fører til skader, især i celler, der deler ofte, som de i mavetarmkanalen, knoglemarv, testikler og æggestokke, som kan forårsage tab af fertilitet. De fleste af de alkyleringsmidler er også kræftfremkaldende. Hypertermi er særlig effektiv til at øge effekten af ​​alkylerende midler.

Historie

Før deres anvendelse i kemoterapi, alkylerende midler var bedre kendt for deres anvendelse som svovl sennep og beslægtede kemiske våben i Verdenskrig I. nitrogensennepper var de første alkylerende midler anvendt medicinsk, samt de første moderne kræft kemoterapi. Goodman, Gilman, og andre på Yale begyndte at studere nitrogensennepper på Yale i 1942, og efter de til tider dramatiske, men meget varierende reaktioner af eksperimentelle tumorer i mus til behandling blev disse midler først testet på mennesker sent det år. Anvendelse af methyl-bis emine hydrochlorid og tris-hydrochlorid for Hodgkins sygdom lymphosarcoma, leukæmi og andre maligniteter resulterede i slående, men midlertidig opløsning af tumormasser. På grund af hemmelighedskræmmeriet omkring krigen gas programmet, blev disse resultater ikke offentliggjort før 1946. Disse publikationer ansporede hurtige fremskridt i de tidligere ikke-eksisterende inden for cancer kemoterapi og et væld af nye alkyleringsmidler med terapeutisk effekt blev opdaget i løbet af de følgende to årtier .

En almindelig myte hævder, at Goodman og Gilman blev bedt om at studere nitrogensennepper som en potentiel behandling af kræft efter et 1943 hændelse i Bari, Italien, hvor overlevende udsat for sennepsgas blev leukopeniske. Faktisk havde dyr og mennesker forsøg begyndt året før, Gilman ikke nævner en sådan episode i sin genfortælling af de tidlige forsøg med nitrogensennepper, og marven undertrykke virkninger af sennepsgas havde været kendt siden afslutningen af ​​første verdenskrig .

Midler, der virker uspecifikt

Nogle alkylerende midler er aktive under forhold der er til stede i celler; og den samme mekanisme, der gør dem giftige tillader dem at blive anvendt som anti-cancerlægemidler. De stopper tumorvækst ved tværbinding guanin nukleobaser i DNA dobbelt-helix tråde, direkte angribe DNA. Dette gør strengene i stand til at rulle ud og separat. Da dette er nødvendigt DNA-replikation, kan cellerne ikke længere dele. Disse lægemidler virker uspecifikt.

Agenter, der kræver aktivering

Nogle af de stoffer kræver omdannelse til aktive stoffer in vivo.

Cyclophosphamid er et af de mest potente immunosuppressive stoffer. I små doser, er det meget effektivt i behandlingen af ​​systemisk lupus erythematosus, autoimmun hæmolytisk anæmi, Wegeners granulomatose, og andre autoimmune sygdomme. Høje doser forårsage pancytopeni og hæmoragisk blærebetændelse.

Dialkylating agenter, limpet vedhæftet fil, og monoalkylating agenter

Dialkylating midler kan reagere med to forskellige 7-N-guaninrester, og hvis disse er forskellige strenge af DNA, er resultatet krydsbindingen af ​​DNA-strengene, som forhindrer oprulning af DNA dobbelt helix. Hvis de to guaninrester er i den samme streng, er resultatet kaldes limpet fastgørelse af lægemiddelmolekylet til DNA'et. Busulfan er et eksempel på en dialkylating middel: Det er methansulfonat diester af 1,4-butandiol. Methansulfonat kan elimineres som en forlader gruppe. Begge ender af molekylet kan angribes af DNA-baser, der producerer en butylen krydsbinding mellem to forskellige baser.

Monoalkylating midler kan kun reagerer med én 7-N for guanin.

Limpet fastgørelse og monoalkylering ikke forhindrer adskillelse af de to DNA-strenge af dobbeltspiral men forhindre vitale DNA-forarbejdning enzymer fra adgang til DNA. Det endelige resultat er hæmning af væksten eller stimulering af apoptose celle, celle selvmord.

Eksempler

I Anatomical Therapeutic Chemical Classification System, der alkylerende midler klassificeret under L01A.

Klassiske alkyleringsmidler

Mange af de midler er kendt som "klassiske alkyleringsmidler". Heriblandt sande alkylgrupper, og har været kendt i længere tid end nogle af de andre alkyleringsmidler. Eksempler indbefatter melphalan og chlorambucil.

De ødelægger prolifererende cancerceller ved at tilføje en alkylgruppe til DNA-molekyle og forhindre dets replikation.

Følgende tre grupper er næsten altid betragtes som "klassiske".

  • Nitrogensennepper
    • Cyclophosphamid
    • Mechlorethamin eller mustin
    • Uramustine eller uracilsennep
    • Melphalan
    • Chlorambucil
    • Ifosfamid
    • Bendamustin
  • Nitrosourinstoffer
    • Carmustin
    • Lomustin
    • Streptozocin
  • Alkylsulfonater
    • Busulfan

Thiotepa og dets analoger er normalt betragtes klassisk, men kan betragtes som ikke-klassiske.

Alkylerende-lignende

Platin-baserede kemoterapeutiske lægemidler virker på en lignende måde. Disse midler har ikke en alkylgruppe, men ikke desto mindre skade DNA. De permanent samordne DNA at interferere med DNA-reparation, så de beskrives ofte som "alkylerende-lignende".

  • Platin
    • Cisplatin
    • Carboplatin
    • Nedaplatin
    • Oxaliplatin
    • Satraplatin
    • Triplatin tetranitrat

Disse agenter binder også på N7 af guanin.

Ikke-klassiske

Visse alkyleringsmidler er undertiden beskrevet som "ikke-klassiske". Der er ikke en perfekt enighed om, hvilke poster indgår i denne kategori, men generelt de omfatter:

  • procarbazin
  • altretamin
  • Nogle kilder udtrykkeligt udelukke triazener fra ikke-klassiske kategori. Men listen, andre kilder dacarbazin som ikke-klassiske, og nogle har temozolomid.
  • Platin midler er også undertiden betegnes som ikke-klassiske.

Begrænsninger

Alkylerende antineoplastiske midler har begrænsninger. Deres funktionalitet har vist sig at være begrænset, når i nærvær af DNA-reparation enzym O-6-methylguanin-DNA-methyltransferase. Tværbinding af dobbeltstrenget DNA ved alkyleringsmidler inhiberes af det cellulære DNA-reparation mekanisme, MGMT. Hvis MGMT promotorregionen methyleres, cellerne ikke længere kan producere MGMT og er derfor mere reagerer på alkyleringsmidler. Methylering af MGMT promotoren i gliomer er en nyttig indikator for modtagelighed af tumorer til alkyleringsmidler.

  0   0
Forrige artikel Fidel Pálffy
Næste artikel 2012-13 Serie A

Kommentarer - 0

Ingen kommentar

Tilføj en kommentar

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Tegn tilbage: 3000
captcha