ABCA4

ATP-bindende kassette, sub-family A, element 4, også kendt som ABCA4 eller ABCR, er et protein, som i mennesker er kodet af genet ABCA4.

ABCA4 er medlem af ATP-bindende kassette transporter gen sub-familie A findes udelukkende i flercellede eukaryoter. Genet blev først klonet og karakteriseret i 1997 som et gen, der forårsager sygdommen Stargardt, en autosomal recessiv sygdom, der forårsager maculadegeneration. Den ABCA4 genet transskriberer en stor retina-specifikt protein med to transmembrane domæner, to glycosylerede ekstracellulære domæner, og to nucleotid-bindingsdomæner. Den ABCA4 protein næsten udelukkende udtrykkes i nethinden lokalisere i ydre segment disk kanter stang fotoreceptorer.

Struktur

Tidligere kendt som fotoreceptor fælg protein RMP eller ABCR, den nyligt foreslåede ABCA4 struktur består af to transmembrane domæner, to store glycosylerede ekstracellulære domæner, og to interne nucleotidbindende domæner. En TMD spænder over membraner med seks enheder af protein knyttet sammen til et domæne. De TMDS er normalt ikke bevaret på tværs genomer på grund af sin specificitet og mangfoldighed i funktion som kanaler eller ligandbindende controllere. Imidlertid er NBDs stærkt konserveret på tværs af forskellige genomer en observation i overensstemmelse med hvilken den binder, og hydrolyserer ATP. NBD binder adenosintriphosphat molekyler at udnytte højenergi uorganisk phosphat at foretage ændringer i konformation af ABC transporter. Transskriberede ABCA4 formularer i en heterodimer: de to dimeriserede rum i kanalen er forskellige fra hinanden. Når TMDS er beliggende i en membran, danner de en tønde-lignende struktur permeabel for retinoid ligander og styrekanalen adgang til sine bindingssteder. Når en ATP hydrolyseres ved NBDs af kanalen, er NBDs bragt sammen for at vippe og ændre TMDS at modulere ligandbinding til kanalen. En nyligt foreslåede model af retinoid overførsel opstår som følge af skiftende eksponering af eksterne og interne TMD ligandbindingssteder, alle kontrolleret af binding af ATP, er baseret på de seneste strukturelle analyser af bakterielle ABC transportører.

Funktion

ABCR er lokaliseret til ydre segment disk kanter af stave og tappe. ABCR udtrykkes meget mindre end rhodopsin, tilnærmelsesvis 1: 120. Sammenligninger mellem pattedyr ABCA4 til andre ABC, cellulære lokalisering af ABCA4, og analyser af ABCA4 knockout-mus tyder på, at ABCA4 kan fungere som en aktiv rettet retinoid flippase. Flippase er et transmembrant protein, "flips" konformation til at transportere materialer over en membran. I tilfælde af ABCA4, at flippase letter overførslen af ​​N-retinyl-phosphatidylethanolamin, en kovalent addukt af all-trans retinaldehyde med phosphatidylethanolamin, fanget inde i disken som ladede stoffer ud til den cytoplasmatiske overflade. Når transporteres, ATR reduceres til vitamin A og derefter overført til nethindepigmentepitelet at blive genanvendt i 11-cis-retinal. Denne vekslende adgang frigivelse model for ABCA4 har fire trin: binding af ATP til en NBD at bringe to NBDs sammen og udsætte ydre vestibule højaffinitetsbindingssted beliggende i TMD, binding af NR-PE / ATR på ekstracellulære side af kanalen, ATP hydrolyse fremme portåbning og bevægelse af NR-PE / ATR over membranen af ​​den lave affinitet bindingssted på den intracellulære del af TMD og frigivelse af adenosindiphosphat og uorganisk phosphat for at frigøre bundne ligand. Kanalen er derefter klar til at overføre et andet molekyle af NR-PE / ATR igen.

Den ABCR - / - knockout mus har forsinket mørke tilpasning, men normal endelige stang tærskel i forhold til kontroller. Dette tyder på bulk-transmembrane diffusion veje, der fjerner ATR / NR-PE fra ekstracellulære membraner. Efter blegning nethinden med stærkt lys, ATR / NR-PE akkumuleres betydeligt i ydre segmenter. Denne ophobning fører til dannelse af giftige kationiske bis-pyridiniumsalt, N-retinylidene-N-retinylacetat-ethanolamin, som forårsager human tør og våd aldersrelateret makuladegeneration. Fra dette forsøg blev det konkluderet, at ABCR har en væsentlig rolle i opklaringen akkumulering af ATR / NR-PE at forhindre dannelse af A2E i ekstracellulære fotoreceptor overflader under blegemiddel opsving.

Klinisk signifikans

Mutationer i genet ABCA4 er kendt for at forårsage autosomal recessiv sygdom-Stargardt macular dystrofi, som er en arvelig juvenil makuladegeneration sygdomsfremkaldende fremadskridende tab af fotoreceptorer. STGD er karakteriseret ved reduceret synsstyrke og farvesyn, tab af det centrale syn, forsinket mørke tilpasning, og akkumulering af autoflourescent RPE lipofuscin. Fjernelse af NR-PE / ATR synes at være betydelig i normal blegemiddel opsving og afbøde vedholdende opsin signalering, der forårsager fotoreceptorer at degenerere. ABCA4 også afbøder langsigtede virkninger af akkumulering af ATR, der resulterer i irreversibel ATR binding til et andet molekyle af ATR og NR-PE til dannelse af dihydro-N-retinylidene-N-retinyl-phosphatidylethanolamin. A2PE-H2 fælder ATR og akkumuleres i ydre segmenter til yderligere at oxidere i N-retinylidene-N-retinylacetat-phosphatidylethanolamin. Efter døgnets disk-udgydelse og fagocytose af ydre segment af RPE-celler, er A2PE hydrolyseres inde i RPE fagolysosomet til dannelse A2E. Ophobning af A2E forårsager toksicitet ved den primære RPE-niveau og sekundær ødelæggelse fotoreceptor i makulært degenerationer.

Yderligere sygdomme, der kan linke til mutationer i ABCA4 inkluderer fundus flavimaculatus, kegle-stang dystrofi, retinitis pigmentosa, og aldersrelateret makuladegeneration.

Genève Cleft Consortium undersøgelse først identificeret ABCA4 som værende forbundet med læbespalte og / eller ganespalte med flere markører der udviser tegn på kobling og association ved genomet hele signifikansniveau. Selvom SNP'er i dette gen er forbundet med læbe / gane er der ingen funktionelle eller udtryk data til støtte det som den ætiologiske gen, som kan i stedet, ligge i et område støder op til ABCA4. En kombination af genom bred forening, sjældne kodende sekvens varianter, craniofacial specifikke udtryk, og interaktioner med IRF6 støtte en rolle for den tilstødende ARHGAP29 genet for at være den sandsynlige ætiologiske genet spiller en rolle i nonsyndromic læbe og / eller ganen.

  0   0
Forrige artikel Olympiakos Volou 1937 F.C.
Næste artikel Act of Will

Kommentarer - 0

Ingen kommentar

Tilføj en kommentar

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Tegn tilbage: 3000
captcha